Régimes bédaquiline-prétomanide-linézolide pour la tuberculose pharmacorésistante

conception expérimentale

ZeNix était une étude randomisée en aveugle partiel qui a recruté des participants atteints de tuberculose pulmonaire ultrarésistante (XDR), de tuberculose pré-XDR ou de tuberculose résistante à la rifampicine. Les participants atteints de tuberculose ultrarésistante avaient une résistance à la rifampicine, une fluoroquinolone et un aminoglycoside. La tuberculose pré-XDR était définie comme une résistance à la rifampicine plus une résistance à une fluoroquinolone ou à un aminoglycoside. La tuberculose résistante à la rifampicine a été définie comme Mycobacterium tuberculosis qui étaient résistants à la rifampicine (avec ou sans résistance à l’isoniazide) et ne répondaient pas au traitement, ou pour lesquels le traitement de deuxième intention avait été interrompu en raison d’événements indésirables 6 mois ou plus avant l’inscription.

Tous les participants ont été traités pendant 26 semaines, avec la possibilité de prolonger le traitement à 39 semaines si une maladie active en cours était suspectée entre les semaines 16 et 26. Le protocole d’étude complet est disponible avec le texte intégral de cet article sur NEJM.org.

participant à l’essai

Les participants ont été recrutés dans quatre centres d’étude en Afrique du Sud, un en Géorgie, un en Moldavie et cinq en Russie. Les participants étaient âgés de 14 ans ou plus (≥ 18 ans en Russie et en Moldavie) et avaient une culture d’expectoration positive documentée ou un test moléculaire pour M. Tuberculose dans les 3 mois précédant le dépistage.

Les participants étaient exclus s’ils étaient infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et avaient un nombre de cellules CD4+ inférieur à 100 par millimètre cube ; un risque d’arythmie; un taux d’alanine aminotransférase et un taux d’aspartate aminotransférase supérieurs à trois fois la limite supérieure de la normale ; ou neuropathie périphérique de grade 3 ou plus au départ. Les participants ont été exclus s’ils avaient reçu l’un des trois médicaments à l’étude ou du delamanide pendant au moins 2 semaines avant l’inscription. Les critères d’inclusion et d’exclusion complets sont fournis à la section S5. Tous les participants ont donné leur consentement éclairé par écrit.

Inscription et interventions

Les participants ont été assignés au hasard selon un rapport 1:1:1:1 à l’un des quatre régimes de linézolide (soit 1200 mg ou 600 mg par jour pendant 26 semaines ou 9 semaines) par le personnel du centre d’étude via un portail en ligne. La randomisation a été stratifiée selon le statut VIH et la classification de la résistance aux médicaments.

En plus du linézolide, tous les participants ont reçu de la bédaquiline (200 mg par jour pendant 8 semaines suivis de 100 mg par jour pendant 18 semaines) et du prétomanide (200 mg par jour pendant 26 semaines) pendant 26 semaines. La dose de linézolide pourrait être progressivement réduite (1200 mg, 600 mg, 300 mg ou 0 mg) en réponse aux effets secondaires. Les participants, le personnel du site et l’équipe de l’étude n’étaient pas au courant de la durée et de la dose de traitement au linézolide (voir la section 4 du protocole) ; Un placebo correspondant a été fourni pour la mise en aveugle. L’observance a été contrôlée par observation directe lorsque le participant était à l’hôpital ou en vérifiant les cartes de médicaments et les bouteilles pour les pilules non utilisées lors des visites sur place.

Les visites programmées étaient hebdomadaires pendant les 8 premières semaines, toutes les 2 semaines jusqu’à la semaine 20, puis toutes les 3 semaines jusqu’à la fin du traitement. Les participants ont été suivis pendant au moins 78 semaines après la fin du traitement, avec des visites programmées pendant la période de suivi.

Évaluations microbiologiques

Lors de la visite de dépistage, deux échantillons d’expectoration ont été prélevés pour la microscopie sur écouvillon, le test moléculaire de la résistance à la rifampicine (à l’aide du Xpert MTB/RIF [Cepheid] ou test GenoType MTBDRplus [Hain Lifescience]) et culture en milieu liquide dans un système Mycobacterial Growth Indicator Tube (MGIT) (Becton Dickinson). Des échantillons pour la culture dans le système MGIT ont ensuite été prélevés chaque semaine pendant 4 semaines et aux semaines 6, 8, 10, 12, 16, 20, 23 et 26 et à chaque visite de suivi après la fin du traitement.

M. Tuberculose Les isolats des cultures de référence et la première culture positive à la semaine 16 ou après chez les participants non-répondants ont été envoyés à un laboratoire central pour la détermination de la concentration minimale inhibitrice (CMI) MGIT de la bédaquiline, du prétomanide et du linézolide ; pour les tests de sensibilité aux médicaments MGIT pour les médicaments de première intention (rifampicine, isoniazide, pyrazinamide, éthambutol et streptomycine), la kanamycine et la moxifloxacine ; et pour le séquençage du génome entier. M. Tuberculose Les isolats de participants atteints de tuberculose récurrente ont été analysés à l’aide du séquençage du génome entier11 faire la distinction entre rechute et réinfection. Pour tous les médicaments à l’exception du prétomanide, l’Organisation mondiale de la santé a recommandé des concentrations critiques pour définir la résistance.12M. Tuberculose Les isolats avec une CMI de prétomanide supérieure à 2 mg par litre ont été considérés comme résistants.13 Le manuel de laboratoire contenant tous les détails des procédures microbiologiques est inclus dans la section S15 de l’annexe supplémentaire disponible sur NEJM.org.

Sécurité

Les événements indésirables ont été enregistrés à chaque visite d’étude, et des tests de sécurité en laboratoire ont été effectués chaque semaine pendant les 8 premières semaines et lors des visites de traitement programmées. Une surveillance électrocardiographique, des examens pour évaluer la vision des couleurs et l’acuité visuelle, et des évaluations spécifiques de la neuropathie périphérique à l’aide d’une échelle d’évaluation de la neuropathie périphérique courte ont également été effectués à des intervalles spécifiés (section S4 de l’annexe supplémentaire).

Mesures des résultats et critères d’évaluation

Le critère d’évaluation principal était la survenue d’un effet indésirable, défini comme un échec thérapeutique ou une récidive de la maladie (clinique ou bactériologique) à 26 semaines après la fin du traitement. Aucun état de culture négatif n’a été atteint ou maintenu pendant le traitement chez les participants en échec du traitement bactériologique. L’échec du traitement clinique a été défini comme l’un des éléments suivants : une modification du protocole de traitement de la tuberculose en raison d’un manque d’efficacité clinique, un retraitement de la tuberculose ou un décès lié à la tuberculose dans les 26 semaines suivant la fin du traitement. La conversion de culture a été définie comme au moins deux échantillons consécutifs de culture négative obtenus à au moins 7 jours d’intervalle. Chez les participants en rechute, le statut de conversion de culture négatif n’a pas été maintenu pendant le suivi, et une culture positive à partir de M. Tuberculose Il a été confirmé que la souche était génétiquement identique à celle de référence. Les participants étaient considérés comme des patients avec une évolution favorable s’ils continuaient à avoir un statut de culture négatif pendant le traitement jusqu’à la fin du suivi et s’ils n’avaient pas déjà été classés comme patients avec une évolution défavorable.

Les critères de jugement secondaires étaient l’échec bactériologique ou clinique du traitement et la rechute 78 semaines après la fin du traitement. Les autres critères d’évaluation secondaires étaient le temps nécessaire à la conversion de la culture des expectorations et les pourcentages de participants avec conversion de la culture à des moments précis.

Les évaluations de l’innocuité comprenaient les événements indésirables, les mesures de laboratoire et les décès toutes causes confondues. Les événements indésirables survenus ou aggravés au cours de la période de traitement ont été définis comme des événements survenus entre le début du traitement et 14 jours après la fin du traitement. La gravité des événements indésirables a été classée par gravité telle que définie par le système du Département de microbiologie et des maladies infectieuses,14 et les enquêteurs sur le terrain ont fourni une évaluation de la relation avec les médicaments à l’étude. Tous les participants ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude ont été inclus dans l’analyse de l’innocuité.

surveillant d’examen

Un comité indépendant de surveillance des données et de l’innocuité a examiné les données d’innocuité et d’efficacité tout au long de l’étude. Les comités d’éthique nationaux et locaux ont approuvé l’étude. La TB Alliance, le commanditaire de l’étude, était responsable de la conception et de la conduite de l’étude. Les auteurs se portent garants de l’exactitude et de l’exhaustivité des données et du protocole de l’étude.

analyses statistiques

L’analyse d’efficacité primaire a été réalisée à l’aide des résultats de la culture MGIT. Nous avons émis l’hypothèse que le taux de guérison serait supérieur à 50 % dans chacun des groupes de traitement 26 semaines après la fin du traitement. L’incidence a été estimée à l’aide de la proportion binomiale pour les participants dont les critères de réussite étaient basés sur la borne inférieure de l’intervalle de confiance à 95 % supérieure à 50 %. L’étude n’avait pas de groupe témoin.

Nous avons constaté qu’un échantillon de 45 participants par groupe donnerait à l’étude une puissance supérieure à 90 % pour montrer que la limite inférieure de l’intervalle de confiance à 95 % était supérieure à 50 % en utilisant un niveau de signification bilatéral de 5 % (et en supposant un vrai taux de guérison de 80 %). Des analyses en intention de traiter, en intention de traiter modifiée et selon le protocole ont été effectuées pour chaque groupe (Section S6). La population en intention de traiter a été définie comme l’ensemble des participants qui ont été randomisés, à l’exclusion de ceux qui ont été exclus après la période de randomisation, soit en raison de violations du protocole survenues avant la randomisation (et découvertes après la randomisation), soit parce qu’elle n’avait pas de médicament. tuberculose résistante confirmée par un échantillon d’expectorations prélevé dans les 3 mois précédant le dépistage ; la population en intention de traiter modifiée que les participants de la population en intention de traiter, à l’exclusion de ceux qui ont été perdus de vue après un traitement réussi ou qui sont décédés d’une cause déterminée comme non liée à la tuberculose ; et la population pro-protocole en tant que participants à la population en intention de traiter modifiée, à l’exception de ceux exclus pour des raisons supplémentaires liées au protocole.

La comparaison principale avec l’efficacité cible de 50 % concernait le schéma posologique bédaquiline-prétomanide-linézolide avec du linézolide à une dose de 1 200 mg pendant 26 semaines, le groupe recevant 1 200 mg de linézolide pendant 9 semaines et le groupe recevant 600 mg de linézolide recevant Le linézolide pendant 26 semaines ne sera testé que si 1200 mg pendant 26 semaines ont réussi. Le groupe recevant 600 mg de linézolide pendant 9 semaines ne serait testé que si la dose de 600 mg pendant 26 semaines était efficace. Un ajustement de Bonferroni a été utilisé pour comparer le groupe recevant 1200 mg de linézolide pendant 9 semaines versus le groupe recevant 600 mg en concomitance pendant 26 semaines et des intervalles de confiance à 97,5 % ont été rapportés pour ces groupes. Aucune comparaison statistique formelle par paires n’a été effectuée entre les groupes.

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