Embryons de souris élevés sans ovule ni sperme : pourquoi et après ?

Comparaison directe d'embryons naturels et synthétiques montrant la formation du cerveau et du cœur

Embryons de souris naturels et synthétiques cultivés par le groupe de recherche de la biologiste du développement Magdalena Zernicka-Goetz.Crédits : Gianluca Amadei, Charlotte Handford

La recette de la vie de mammifère est simple : prenez un ovule, ajoutez du sperme et attendez. Mais deux nouvelles œuvres montrent qu’il existe une autre voie. Dans de bonnes conditions, les cellules souches peuvent s’auto-diviser et s’auto-organiser en un embryon. Dans des études publiées dans cellule1 et La nature2 Ce mois-ci, deux groupes rapportent qu’ils ont cultivé des embryons synthétiques de souris plus longtemps que jamais auparavant. Les embryons ont grandi pendant 8,5 jours, assez longtemps pour développer différents organes – un cœur battant, un tube intestinal et même des plis neuraux.

Le processus est loin d’être parfait. Seule une infime partie des cellules développent ces traits, et celles qui n’imitent pas complètement un embryon naturel. Mais le travail représente toujours une avancée majeure qui aidera les scientifiques à voir le développement des organes avec des détails sans précédent. “C’est très, très excitant”, déclare Jianping Fu, bioingénieur à l’Université du Michigan à Ann Arbor. “La prochaine étape importante dans ce domaine sera très probablement un embryon humain à base de cellules souches synthétiques”, dit-il.

Les deux équipes de recherche ont réussi l’exploit en utilisant des techniques similaires. Magdalena Zernicka-Goetz, biologiste du développement et des cellules souches travaillant dans des laboratoires de l’Université de Cambridge, au Royaume-Uni, et du California Institute of Technology de Pasadena, travaille sur ce problème depuis une décennie. “Nous n’avons commencé qu’avec des cellules souches embryonnaires”, dit-elle. “Ils peuvent imiter les premiers stades de développement, mais nous ne pouvions pas aller plus loin.” Puis, il y a quelques années, son équipe a découvert3 que leurs embryons ont continué à se développer en ajoutant des cellules souches qui donnent naissance au placenta et au sac vitellin. Ils ont manifesté l’année dernière4 qu’ils pourraient utiliser cette technique pour cultiver des embryons jusqu’au jour 7. Dans son dernier article, publié dans La nature Aujourd’hui, l’équipe de Zernicka-Goetz décrit comment elle a fait pousser des embryons pendant encore 1,5 jour.

Embryons dans le bocal

L’équipe de Zernicka-Goetz a fait cela en utilisant une technique développée par Jacob Hanna, un biologiste des cellules souches à l’Institut Weizmann des sciences en Israël qui étudie également le problème depuis des années. L’année dernière, l’équipe d’Hanna a rapporté5 qu’ils avaient développé un appareil qui leur permettait de cultiver des embryons naturels de souris en dehors de l’utérus pendant une durée sans précédent. Cet incubateur, qui a maintenu les embryons du jour 5 au jour 11, reprend des aspects d’une technologie antérieure – où les embryons sont dans des flacons en verre qui tournent sur un système semblable à une grande roue – et ajoute une ventilation. Le système d’aération contrôle le mélange oxygène-dioxyde de carbone entrant dans les flacons ainsi que la pression.

Après la publication de l’article d’Hanna l’année dernière, son équipe a partagé une partie de leur incubateur avec d’autres biologistes du développement et des cellules souches. “Nous avons partagé le cerveau de cette machine avec tous ceux qui l’ont demandé”, dit-il, y compris Zernicka-Goetz et ses collègues, qui l’ont légèrement modifié pour leurs expériences. Dans une publication en cellule Le 1er août, l’équipe d’Hanna décrit comment elle a également utilisé le système pour faire pousser des embryons pendant 8,5 jours. La période de gestation complète chez la souris est d’environ 20 jours.

Ce temps est suffisamment long pour que les régions du cerveau se développent, que le cœur commence à battre et que les tubes neuraux et intestinaux se forment. Ces embryons synthétiques ressemblent beaucoup aux embryons naturels qui se forment lorsque le sperme de souris rencontre l’ovule, mais ils “n’étaient pas identiques à 100%”, explique Hanna. “Vous pouvez voir certains défauts et certains changements dans la taille des organes.”

Composite de quatre images de modèles d'embryons de souris synthétiques dans des béchers prises les jours 5 à 8

Embryons synthétiques de souris cultivés dans des flacons par le groupe de recherche du biologiste des cellules souches Jacob Hanna.Crédit photo : S. Tarazi et al. / Cellule (CC PAR 4.0)

Chaque équipe a développé ses embryons en combinant trois types de cellules différents, et l’équipe d’Hanna a également réussi à créer les trois types à partir de cellules souches embryonnaires naïves. “Il offre un moyen de simplifier le processus”, explique Hanna. “Vous pouvez commencer n’importe quoi à partir d’une population.” L’équipe Zernicka-Goetz a rapporté un exploit similaire dans une prépublication publiée6 sur bioRxiv (En elle La nature article, les chercheurs se sont appuyés sur des cellules progénitrices placentaires d’une lignée cellulaire pour créer les embryons.)

le développement du cerveau

L’équipe de Zernicka-Goetz a également mené une expérience dans laquelle ils ont désactivé un gène appelé Pax6, qui joue un rôle clé dans le développement du cerveau. Lorsqu’ils ont éliminé ce gène, les têtes de souris ne se sont pas développées correctement, imitant ce qui se passe dans les embryons naturels dépourvus de ce gène. Le résultat montre “que le système fonctionne réellement”, déclare Zernicka-Goetz.

“Ces deux articles se renforcent mutuellement”, déclare Martin Pera, biologiste des cellules souches au Jackson Laboratory Center for Precision Genetics à Bar Harbor, Maine. “Deux groupes très expérimentés peuvent vraiment obtenir des résultats assez similaires indépendamment.”

Pour les chercheurs, ces modèles synthétiques présentent de nombreux avantages par rapport aux embryons naturels fabriqués à partir d’ovules et de sperme. Parce qu’ils poussent en dehors de l’utérus, ils sont beaucoup plus faciles à observer. Ils sont également plus faciles à manipuler avec les outils d’édition du génome. “Nous pouvons perturber, nous pouvons manipuler, nous pouvons désactiver n’importe quel gène de souris ou humain”, explique Fu. Cela pourrait les rendre utiles pour découvrir le rôle de différents gènes dans les malformations congénitales ou les troubles du développement. Zernicka-Goetz veut utiliser ce modèle pour comprendre pourquoi les grossesses échouent.

Hanna espère utiliser la technique pour développer des embryons synthétiques humains qui peuvent être une source de nouveaux organes et tissus pour les personnes qui en ont besoin.

qu’en est-il des gens

Mais transférer ce travail aux humains ne sera pas facile. Les chercheurs ont trompé les cellules souches humaines pour qu’elles deviennent des blastocystes et même imitent certains aspects de la gastrulation – lorsque l’embryon précoce s’organise en différentes couches composées de différents types de cellules. Cependant, arriver au stade de l’organogenèse dans les cellules humaines, qui se produit environ un mois après la fécondation, pose un défi technique important.Pourtant, Ali Brivanlou, biologiste du développement à l’Université Rockefeller de New York, est optimiste. “Le terrain n’est pas loin.”

Et plus ces embryons sont avancés, plus les préoccupations éthiques sont grandes. Une question clé est de savoir si ces structures synthétiques doivent être considérées comme des embryons, un point de débat dans ce domaine. La Société internationale de recherche sur les cellules souches a longtemps déconseillé de cultiver des embryons humains après le jour 14 (équivalent au jour 6 chez une souris) – à peu près au moment où le « steak primitif » apparaît, la structure qui marque le début marquée par la gastrulation. En 2021, la société a levé la limite et publié de nouvelles directives indiquant que de telles recherches doivent avoir une justification scientifique convaincante et utiliser le nombre minimum d’embryons nécessaires pour atteindre l’objectif scientifique.

Pourtant, Pera voit la nécessité d’une conversation continue sur l’éthique de ces modèles. Les chercheurs travaillent sur des modèles d’embryons humains depuis des années sans trop de résistance. Mais il craint un contrecoup si les chercheurs commencent à développer des modèles d’embryons humains qui commencent à développer des organes. “La réaction à cela pourrait mettre en danger tout ce domaine de recherche”, dit-il. “Il est important que les gens sachent ce qui est proposé et que cela soit fait avec une sorte de consensus éthique”, ajoute Pera. “Nous devons procéder avec prudence.”

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